Définition de la thérapie génique

Transfert de matériel génétique

Le transfert de gène consiste à introduire un matériel génétique (sous forme d’ADN ou d’ARN) dans une cellule cible non germinale pour conduire à un effet physiologique souhaité (comme par exemple corriger un gène défectueux, inhiber ou stimuler la synthèse d’une protéine). Le concept initial associé à la notion de transfert de gène était celui de la thérapie génique, c’est à dire la compensation de la fonction de gènes dont l’altération est responsable de maladies. Puis cette notion a été étendue à l’utilisation du gène comme nouveau type de médicament. Dès lors, elle a rapidement débouché sur des indications débordant largement le cas des maladies génétiques puisqu’un gène médicament peut, à priori, remplacer n’importe quel médicament protéique dont il commandera la synthèse et la délivrance même.

La directive 2009/210/EC du 14 septembre 2009 de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) définit les médicaments  de thérapie génique comme : «  un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes: (a) il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique (acide nucléique = ADN ou ARN); (b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou au produit de l’expression génétique de cette séquence ». Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique.

 

Ex vivo et in vivo

Selon l’indication souhaitée le transfert de gène peut se faire par deux approches conceptuellement différentes : « in vivo » et « ex vivo ».

Un traitement « in vivo » implique une injection directement au patient. L’administration se fait soit par voie locale (injection directe dans le tissu à traiter ou instillation pulmonaire par exemple) soit par voie systémique (injection intraveineuse). L’administration locale présente l’avantage de concentrer le médicament dans le tissu cible (muscle, tumeur, poumon, peau par exemple). L’administration systémique permet une diffusion à un grand nombre de tissus et de traiter des tissus difficiles à atteindre par injection directe.

Un traitement « ex vivo » implique un prélèvement des cellules du patient, leur modification par transfert de gène puis leur réinjection chez le patient. L’une des principales applications « ex vivo » concerne la modification de cellules souches hématopoïétiques dans le cadre de thérapie génique d’immunodéficiences.

Figure 1 : La thérapie génique in vivo et ex vivo

A gauche : représentation schématique de la thérapie génique in vivo, le vecteur est injecté directement au patient par voie systémique ou locale, les vecteurs de type rAAVs sont les plus utilisés pour ce type d’approche. A droite : représentation schématique de la thérapie génique ex vivo, les cellules (souches) du patient sont prélevées, corrigées in vitro par transduction avec le vecteur contenant thérapeutique contenant le transgène, puis les cellules corrigées sont ré-administrées au patient. Les vecteurs de type rHIVs sont les plus utilisés pour ce type d’approche.

 

Histoire de la thérapie génique

Le concept de thérapie génique a émergé dans les années 1960, les premiers essais cliniques ont vu le jour en 1990 avec comme objectif de traiter de nombreuses maladies considérées comme incurables. C’est une stratégie thérapeutique utilisée pour de nombreuses applications, notamment dans le cadre du traitement de cancers, de maladies génétiques ou de maladies infectieuses. On dénombre actuellement plus de 1000 essais cliniques de thérapie génique (source : clinicaltrial.gov en septembre 2019).