Encore des freins à lever - risques - éthique

L’agence européenne du médicament (EMA) définit la substance active d’un médicament de thérapie génique par 1) une ou plusieurs séquences d’acides nucléiques ou 2) un ou plusieurs microorganismes génétiquement modifiés, ou 3) des cellules génétiquement modifiées par une séquence d’acides nucléiques ou par un microorganisme génétiquement modifié.

L’agence européenne a publié des recommandations pour le développement des produits de thérapie génique. Différentes études précliniques sont demandées pour établir les doses, les limites de tolérance, la biodistribution du traitement et son efficacité. La thérapie génique restant une approche médicale récente, une connaissance approfondie des vecteurs utilisés et de leurs effets et caractéristiques spécifiques sont nécessaires pour garantir la sécurité des médicaments de thérapie génique. Dans ce contexte les études de l’hématopoïèse humaine dans des souris immunodéficientes sont essentielles (Verhoeyen et al., 2019).

Des études pharmacodynamiques in vitro et in vivo doivent être fournies en utilisant des modèles pertinents (modèles cellulaires ou modèles animaux, en choisissant des espèces animales pertinentes pour l’étude). Ces études doivent également démontrer que l’organe ou la cellule cible sont atteints, et que le niveau d’expression permettant une activité fonctionnelle est obtenu. Des études peuvent être requises afin de confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d’activité dans les cellules cibles.

Les études relatives à la pharmacocinétique doivent contenir des études de la biodistribution du médicament, afin de contrôler sa spécificité et de comprendre et éviter des effets indésirables dus à une expression ectopique du transgène ou à une dissémination trop large du vecteur. La thérapie génique est autorisée uniquement sur les cellules somatiques. La biodisitribution au niveau des cellules de la lignée germinale est nécessairement étudiée afin de s’assurer de la sécurité du médicament et d’éviter ainsi une transmission à la descendance.

Des études doivent également être menées concernant la dissémination et le risque de transmission à des tiers, au même titre que l’évaluation du risque environnemental.

Concernant les études de toxicologie, différents éléments doivent être fournis dans le but d’évaluer la toxicité d’un médicament de thérapie génique : la génotoxicité (risque de perturber l’expression (inhiber ou augmenter) des gènes autour du site d'intégration génomique pour les vecteurs qui s’intègrent dans le génome de la cellule hôte), la toxicité pour la reproduction et pour le développement, des études sur la fécondité ainsi que sur la fonction reproductrice, des études de toxicité embryofœtale et périnatale, ainsi que des études de transmission à la lignée germinale.

L’immunogénicité et l’immunotoxicité du médicament doivent être évaluées, pouvant être une cause de non fonctionnement du médicament ou pouvant engendrer des effets indésirables. Ces effets immunogènes peuvent être liés au vecteur ou au transgène et les études doivent donc porter sur ces différents éléments. Des études d’intégration doivent également être menées.

Les études de sécurité ont pour but de surveiller l’émergence d’un vecteur compétent pour la réplication, l’émergence de nouvelles souches, le réarrangement de séquences génomiques ou encore la prolifération néoplasique due à la mutagenèse insertionnelle.

Une stratégie de suivi à long terme de la sécurité et de l’efficacité du médicament doit figurer dans le plan de gestion des risques. C’est pourquoi il est nécessaire de caractériser au maximum les vecteurs de thérapie génique, leurs mécanismes d’entrée, leur caractère intégratif ou non, leur biodistribution ou leur immunogénicité.